mRNA εμβόλια. Μια επιτυχημένη πορεία – Βασίλειος Π. Μπαρμπούνης MD,PhD Παθολόγος Ογκολόγος

Τα εμβόλια mRNA μπήκαν στην καθημερινή μας ζωή από την χρήση τους στη μάχη κατά του COVID-19. Τι είναι όμως τα εμβόλια mRNA; Πώς λειτουργούν και πόσο ασφαλή είναι;

Εμβόλια και ανοσοποιητικό σύστημα

Η βασική ιδέα ενός εμβολίου είναι να εκπαιδεύσει το ανοσοποιητικό σύστημα να αναγνωρίζει και να καταπολεμά έναν παθογόνο παράγοντα χωρίς να εκθέτει τον ξενιστή στην πλήρη παθογένεια. Συμβατικά, τα εμβόλια περιέχουν εξασθενημένους ιούς που προετοιμάζουν και ενισχύουν το ανοσοποιητικό μας σύστημα έναντι μελλοντικής εισβολής παθογόνων με παρόμοια χαρακτηριστικά. Στην περίπτωση ολόκληρων ιών, οι επιστήμονες είτε κατασκευάζουν εξασθενημένους ιούς που προκαλούν λιγότερα συμπτώματα είτε χρησιμοποιούν μη λειτουργικούς ιούς. Στα τέλη του 20ού αιώνα, η έρευνα μετατοπίστηκε στον εντοπισμό των βασικών μορίων στην επιφάνεια του ιού που αλληλοεπιδρούν με τα κύτταρα του ανοσοποιητικού για να ενεργοποιήσουν μια ανοσοαπόκριση.

Η παραγωγή συμβατικών εμβολίων από ιούς ή ιικές υπομονάδες είναι μια δαπανηρή και χρονοβόρα διαδικασία. Σε περίπτωση του εμβολίου της γρίπης, χρειάζονται περίπου πέντε έως οκτώ μήνες από την ανάπτυξη του εμβολίου έως την έγκριση για δημόσια χρήση. Ο περιοριστικός παράγοντας της παραγωγής υπομονάδων ή ζωντανών εξασθενημένων εμβολίων είναι η απαίτηση των κυτταρικών καλλιεργειών. Οι επιστήμονες καταβάλλουν προσπάθειες για να επινοήσουν γρήγορους τρόπους για την παραγωγή ενός αποτελεσματικού εμβολίου.

Η τεχνολογία εμβολίων mRNA

Μία από τις στρατηγικές για την επιτάχυνση της παραγωγής αποτελεσματικών εμβολίων είναι η εφαρμογή του mRNA. Οι προσπάθειες έχουν ξεκινήσει από το 1990. Τα εμβόλια αποτελούνται από mRNA που κωδικοποιεί το αντιγόνο και εκμεταλλεύονται τον μηχανισμό γονιδιακής έκφρασης του κυττάρου.  Μόλις εισέλθει στο κύτταρο, το mRNA μεταφράζεται στα αντιγόνα, που εμφανίζονται στην κυτταρική επιφάνεια και αναγνωρίζονται από το ανοσοποιητικό σύστημα.

Για να αντιμετωπίσουμε μια πανδημία πρέπει να υπάρχουν διαθέσιμα εμβόλια. Ωστόσο, η διαδικασία ανάπτυξης, δοκιμών και έγκρισης διαρκεί ένα ορισμένο χρονικό διάστημα. Από αυτή την άποψη, το εμβόλιο mRNA είναι ιδιαίτερα χρήσιμο, καθώς επιτρέπει ταχύτερο σχεδιασμό και παραγωγή σε σύγκριση με τα συμβατικά εμβόλια. Πριν λίγα χρόνια οι ερευνητές σχεδίασαν ένα λιπιδιακό νανοσωματίδιο που έχει ενσωματώσει αυτοαντιγραφόμενο RNA εμβόλιο κατά του στελέχους της γρίπης H7N9 σε 8 ημέρες μόνο.

Τρεις δεκαετίες για την εξέλιξη της τεχνολογίας εμβολίου mRNA

Η πρώτη επιτυχής θεραπεία που χρησιμοποίησε mRNA δημοσιεύθηκε το 1990. Από τότε χρειάστηκαν τριάντα χρόνια έρευνας μέχρι να διατεθεί το πρώτο εμβόλιο mRNA. Τα κύρια προβλήματα των ερευνητών ήταν ο τρόπος χορήγησης και η μη σταθερότητα του mRNA. Το μόριο mRNA είναι πολύ ευαίσθητο σε καταστροφή από το ανοσοποιητικό μας σύστημα.Η Καταλίν Καρίκο, αναγνώρισε τις δυνατότητες του mRNA πριν από τους άλλους. Μαζί με τον Drew Weissman, βρήκε τον τρόπο να αποτρέψει την καταστροφή του mRNA μέσα από την τροποποίηση του μορίου του.Το RNA αποτελείται από τα νουκλεοτίδια Αδενοσίνη, Γουανίνη, Κυτιδίνη και Ουριδίνη. Γνωρίζουμε ότι το RNA ενεργοποιεί τους υποδοχείς που μοιάζουν με τους μεταφορείς (TLR) στα κύτταρα του ανοσοποιητικού. Οι δυο ερευνητές τροποποίησαν το RNA ενώνοντάς το με ένα τροποποιημένο νουκλεοτίδιο, την ψευδοουριδίνη. Το αποτέλεσμα ήταν ότι αυτή η τροποποιημένη μεταγραφή RNA δεν ενεργοποιεί τους μεταφορείς TLR και παρέχει μεγαλύτερη μεταφραστική ικανότητα. Έτσι αν ενσωματωθούν τροποποιημένα νουκλεοτίδια στο mRNA, λύνεται ουσιαστικά το πρόβλημα της μη αναγνώρισης και απόρριψης.

Κατά τη διάρκεια αυτών των τριών δεκαετιών, η έρευνα για τα εμβόλια RNA κατά του καρκίνου, της λύσσας, του κυτταρομεγαλοϊού, του ιού της γρίπης και άλλων ιών συνεχίστηκε εντατικά.

Τύποι εμβολίου mRNA

Οι τύποι RNA που χρησιμοποιούνται για εμβόλια RNA είναι δυο, το μη αναπαραγόμενο mRNA και το αυτοαντιγραφόμενο mRNA. Για να παραχθεί ένα εμβόλιο mRNA, κωδικοποιείται το αντιγόνο, δηλαδή μεταγράφεται η αλληλουχία DNA του επιθυμητού γονιδίου Αυτό το mRNA στη συνέχεια τροποποιείται, προσθέτοντας αμετάφραστες περιοχές (UTRs), ένα κάλυμμα στο ένα άκρο και μια ουρά πολυΑδενοσίνης στο άλλο. Με αυτόν τον τρόπο, το συνθετικό mRNA μιμείται το mRNA του κυττάρου ξενιστή. Για την τελική σύνθεση, συνδυάζονται διάφορα αντιδραστήρια για να βελτιωθεί η σταθερότητα και η κυτταρική πρόσληψη του εμβολίου.

Α. Μη αναπαραγόμενα εμβόλια mRNA

Αυτά τα εμβόλια αποτελούνται από ένα μικρό mRNA που περιέχει την περιοχή κωδικοποίησης του αντιγόνου και πλευρικές UTR. Το mRNA είναι μέρος ενός λιποσώματος που προσλαμβάνεται από τα κύτταρα. Αυτά τα εμβόλια αποτελούν απλή και οικονομική λύση. Το πρώτο μη αναπαραγόμενο εμβόλιο mRNA δημιουργήθηκε κατά του ιού της γρίπης Α, το 2012. Το εμβόλιο παρουσίασε μια πολύ καλή, ισορροπημένη και μακροχρόνια προστατευτική δράση έναντι των ιών της γρίπης σε ποντίκια.

Β. Αυτοαντιγραφόμενα εμβόλια mRNA

Αυτά τα εμβόλια αποτελούνται από ένα mRNA που κωδικοποιεί το αντιγόνο αλλά και τον μηχανισμό αντιγραφής του ιικού RNA. Επί του παρόντος, το γονιδίωμα του άλφα ιού χρησιμοποιείται για τη δημιουργία αυτοδιπλασιαζόμενων εμβολίων mRNA. Στο γονιδίωμα του ιού, τα δομικά γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες αντικαθίστανται με τα γονίδια που κωδικοποιούν αντιγόνο και ταυτόχρονα, ο μηχανισμός αντιγραφής RNA που κωδικοποιεί τα γονίδια παραμένει άθικτος. Αυτός ο τύπος εμβολίου εξασφαλίζει μεγάλη ποσότητα παραγωγής mRNA από μια πολύ μικρή δόση εμβολίου λόγω της ενδοκυτταρικής αντιγραφής. Προκαλεί ισχυρή ανοσοαπόκριση. Ωστόσο, οι περιορισμοί μεγέθους για τα αυτο-αναπαραγόμενα εμβόλια mRNA περιορίζουν τη χρήση τους.

Τα πρώτα εμβόλια mRNA Pfizer-BioNTech, Moderna

Τον Δεκέμβριο του 2020, ο FDA και ο ΕΜΑ ενέκριναν τη χρήση των δύο εμβολίων mRNA από την Pfizer-BioNTech και τη Moderna. Και τα δύο είναι μη αυτο-αναπαραγόμενα εμβόλια mRNA και χρησιμοποιούν τροποποιημένα αντίγραφα mRNA που κωδικοποιούν την ακίδα πρωτεΐνης του SARS-CoV-2. Τα εμβόλια δείχνουν πάνω από 90% αποτελεσματικότητα. Χρειάστηκαν μόνο 25 ημέρες για την παραγωγή της πρώτης παρτίδας εμβολίου mRNA της Moderna κατά του SARS-CoV-2 Η BioNTech υπέβαλε αίτημα για έγκριση εμβολίου εντός 200 ημερών από την έναρξη του προγράμματος ανάπτυξης εμβολίου. Χορηγούνται ενδομυϊκά ένεση) και απαιτούν αναμνηστική λήψη μετά την αρχική δόση. Το διάστημα μεταξύ των δόσεων για το εμβόλιο Moderna είναι 28 ημέρες, ενώ για το εμβόλιο Pfizer-BioNTech είναι 21 ημέρες. Οι εφαρμογές του mRNA δεν περιορίζονται μόνο στην τεχνολογία εμβολίου mRNA για τους ιούς.

Αυτός ο τύπος εμβολίου έχει χρησιμοποιηθεί εκτενώς σε εργαστηριακές και κλινικές δοκιμές κατά των κακοήθων νεοπλασματικών όγκων και ήδη έχουν ξεκινήσει οι χορηγήσεις σε ασθενείς με μελάνωμα και καρκίνο του πνεύμονα. Η ανθρωπότητα περιμένει με αγωνία τα αποτελέσματα των κλινικών μελετών και ίσως το όνειρο για την νίκη του καρκίνου να γίνει πραγματικότητα με αυτή την νέα τεχνολογία.

Βασίλειος Π. Μπαρμπούνης MD,PhD

Παθολόγος Ογκολόγος

Διευθυντής Γ’ Ογκολογικής Κλινικής

Νοσοκομείο Μετροπόλιταν